Introduction
La digitale pourpre (Digitalis purpurea), une plante largement répandue, est connue pour ses propriétés médicinales, mais aussi pour sa toxicité. Les hétérosides cardiotoniques extraits de cette plante, tels que la digoxine et la digitoxine, influencent la contraction cardiaque en modulant les concentrations de calcium intracellulaire. Cet article explore les mécanismes d'action de ces composés, leurs effets sur le calcium et la contraction cardiaque, ainsi que les implications cliniques de leur utilisation et de leur toxicité.
La Digitale Pourpre : Une Source d'Hétérosides Cardiotoniques
La digitale pourpre (Digitalis purpurea), ou grande digitale, est une plante bisannuelle (ou vivace en cas de biotope favorable) de la famille des Scrofulariacées. Le nom "Digitale" provient du latin « digitus », signifiant doigt, en référence à la forme de la fleur. Cette plante, commune en France, mesure de 40 centimètres à 2 mètres de haut et fleurit de juin à septembre. Elle est utilisée comme plante ornementale et est connue pour ses propriétés médicinales.
Historiquement, la digitale pourpre a été décrite dès 1542 et préconisée au 17ème siècle pour ses propriétés antiépileptiques. C'est William Withering, un médecin et botaniste britannique, qui a décrit les effets bénéfiques de la digitale pourpre dans les états congestifs en 1785. Plus tard, en 1910, Frédéric Wenchback a initié son utilisation dans les maladies cardiaques.
Composition et Principes Actifs
La digitale contient divers hétérosides cardiotoniques, dont la digitoxine (hétéroside majoritaire), la digoxine, la gitoxigénine et la gitaloxigénine. La présence d’un enchainement X=C-C= (où X est un hétéroatome) est obligatoire pour l'activité de ces composés. La substitution du carbone C17 doit se faire en β. La configuration spatiale des cycles A et B influe également sur l’activité. La digitoxine, contrairement à l'ouabaïne, est apolaire en raison de l'absence de substituant hydroxylé en C12.
- Parties toxiques: Toute la plante est toxique, en particulier les feuilles, même après dessiccation. L'eau dans laquelle les feuilles ont macéré peut également être une source d'intoxication.
- Doses toxiques: La dose létale varie selon l'espèce animale, allant de 160 à 200 grammes de feuilles fraîches chez les bovins à 25 à 30 grammes chez les ovins.
Mécanismes d'Action des Hétérosides Cardiotoniques
Les hétérosides cardiotoniques agissent principalement en inhibant la pompe Na+/K+ ATPase, une enzyme membranaire essentielle pour maintenir le potentiel de repos des cellules excitables.
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- Inhibition de la Na+/K+ ATPase: Les digitaliques inhibent de manière sélective et puissante le transport transmembranaire actif assuré par la Na+/K+ ATPase. Cet effet résulte d'une liaison réversible, en compétition avec les ions K+, à la sous-unité α de l'enzyme.
- Augmentation du Sodium Intracellulaire: L'inhibition de la pompe Na+/K+ ATPase entraîne une augmentation de la concentration de sodium intracellulaire.
- Activation de l'Échangeur Na+/Ca2+: L'augmentation du sodium intracellulaire réduit le gradient sodique transmembranaire, ce qui inverse le fonctionnement de l'antiporteur Na+/Ca2+. Au lieu d'extruder le calcium, l'antiporteur fait entrer le calcium dans le cytosol en échange de sodium sortant.
- Augmentation du Calcium Intracellulaire: L'augmentation du calcium intracellulaire renforce la contractilité des fibres myocardiques, produisant un effet inotrope positif. Le calcium intracellulaire, en quantité augmentée, est activement pompé dans le réticulum sarcoplasmique, où il est disponible pour être libéré lors des dépolarisations cellulaires ultérieures, majorant ainsi le couplage excitation-contraction.
Action au Niveau du Cardiomyocyte
Au niveau du cardiomyocyte, le Ca2+ extracellulaire entre à chaque dépolarisation via les canaux calciques voltage dépendants de type L. L’augmentation modérée de la concentration calcique cytosolique qu’elle entraîne induit la libération du Ca2+ stocké dans le réticulum sarcoplasmique (via le récepteur à la ryanodine RYR2). Ce phénomène est appelé « la libération de calcium induite par le calcium » ou « calcium induced calcium release ». Il en résulte une augmentation de la concentration calcique cytosolique disponible pour interagir avec les protéines contractiles, et donc une augmentation de la force de contraction des cardiomyocytes.
Pendant la repolarisation cardiomyocytaire, la diminution de calcium cytosolique est due à sa séquestration dans le réticulum sarcoplasmique par une Ca2+-ATPase (SERCA) et à son efflux vers le milieu extracellulaire par une autre Ca2+-ATPase (PMCA) et par un antiporteur (ou échangeur) Na+/Ca2+. La capacité d’échange Na+/Ca2+ de cet antiporteur dépend étroitement de la concentration cytosolique de sodium. En effet, d’une part l’antiporteur utilise le gradient sodique pour déplacer du calcium vers l’espace extracellulaire contre son propre gradient de concentration. Le sodium entré dans le cardiomyocyte est ensuite externalisé par la Na+/K+ ATPase. En effet, la pompe Na/K ATPase (ou pompe à sodium), en extrayant du sodium intracellulaire est le principal déterminant de la concentration cytosolique en sodium.
Autres Effets
- Action électrophysiologique: La digoxine diminue l’automaticité (action chronotrope négative) et ralentit la conduction auriculo-ventriculaire (action dromotrope négative) en augmentant le tonus vagal et en diminuant le tonus sympathique.
- Régulation du tonus sympathique: Les digitaliques agissent directement sur la réponse baroréflexe carotidienne aux variations de pression, diminuant ainsi le tonus sympathique.
- Augmentation du péristaltisme jusqu’à l’apparition de spasmes d’où vomissement et diarrhée.
- Elle est à l’origine d’une accumulation de Na+, de Ca ++ intracellulaire et d’une chute de pH intracellulaire.
- Hyperexcitabilité des fibres automatiques par oscillation du potentiel, à l’origine d’activités répétitives.
Utilisations Cliniques des Digitaliques
Les digitaliques, notamment la digoxine, ont été utilisés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque et pour le contrôle du rythme cardiaque dans la fibrillation auriculaire.
- Insuffisance cardiaque: Bien que la digoxine améliore les symptômes de l'insuffisance cardiaque, son effet sur la mortalité est neutre voire délétère. Elle n'est donc plus un traitement de première intention.
- Fibrillation auriculaire: Les digitaliques aident à contrôler la fréquence ventriculaire dans la fibrillation auriculaire.
Caractéristiques Pharmacocinétiques
La digoxine est principalement présente sous forme libre dans le sang, ce qui explique sa rapidité d'action : début d'activité en 10 à 30 minutes par voie veineuse et en 1 à 2 heures par voie orale. Elle est administrée en une prise quotidienne.
Précautions d'Emploi
La marge thérapeutique de la digoxine est étroite, particulièrement chez les sujets âgés ou insuffisants rénaux. La digoxine est un inhibiteur de la glycoprotéine P (PgP), ce qui peut augmenter les concentrations circulantes des médicaments substrats de la PgP.
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- Contre-indications: Bloc auriculo-ventriculaire du 1° degré, insuffisance rénale sévère.
- Surveillance: Surveillance clinique et électrocardiographique. Suivi thérapeutique pharmacologique pour vérifier la concentration plasmatique de la digoxine.
Intoxication Digitalique
L’expression clinique des intoxications digitaliques est identique, qu’il s’agisse de la digoxine ou de la digitoxine. Ces intoxications ne diffèrent que par leurs caractéristiques pharmacocinétiques. Les vomissements résultent essentiellement d’une action excitatrice des digitaliques sur l’area postrema. Ils sont fréquents. En cas d’intoxication aiguë, ils sont précoces et sans parallélisme avec la gravité. Les vomissements ne sont pas calmés par l’atropine, mais le sont par les anticorps antidigitaliques. En cas d’intoxication aiguë, environ un quart des patients présentent, de façon précoce, une obnubilation, une somnolence ou une agitation avec angoisse. Des céphalées, des myalgies, une asthénie sont fréquentes. Les troubles oculaires, dyschromatopsie avec auréoles colorées, scotomes scintillants, vision floue ou tremblante, ou plus rarement micropsie, amblyopie ont été décrits. Ces troubles semblent plus fréquents lors des surdosages. Les mécanismes de ces troubles neurologiques restent mal connus. Elle est, quand elle existe, d’origine fonctionnelle. Elle est retrouvée chez plus de deux tiers des patients.
Signes Cliniques d'Intoxication
Les signes cliniques d'intoxication digitalique sont variés et peuvent inclure :
- Signes digestifs: Anorexie, vomissements, diarrhée.
- Signes neurologiques: Obnubilation, somnolence, agitation, céphalées, myalgies, asthénie, troubles visuels (dyschromatopsie, scotomes scintillants).
- Signes cardiaques: Bradycardie, troubles de la conduction, arythmies ventriculaires.
Anomalies Électrocardiographiques
Les anomalies électrocardiographiques courantes comprennent :
- Aplatissement ou négativation des ondes T.
- Abaissement du point J avec sous-décalage du segment ST à type de cupule à concavité supérieure (cupule digitalique).
Facteurs de Risque
Plusieurs facteurs peuvent augmenter le risque d'intoxication digitalique :
- Âge avancé: Les sujets âgés sont plus susceptibles en raison de la diminution de la fonction rénale et de l'amaigrissement.
- Insuffisance rénale: Diminue l'élimination de la digoxine.
- Hypokaliémie: Favorise la fixation des digitaliques sur les récepteurs myocardiques et augmente le risque d'arythmies.
- Hypercalcémie: Exerce une action synergique avec les digitaliques au niveau du myocarde.
Diagnostic
Le diagnostic repose sur :
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- Les antécédents de prise de digitaliques.
- Les signes cliniques.
- L'électrocardiogramme.
- Le dosage de la digoxine plasmatique.
Traitement
Le traitement de l'intoxication digitalique dépend de la gravité des symptômes.
- Mesures générales: Arrêt du digitalique et repos.
- Correction des déséquilibres électrolytiques: Correction de l'hypokaliémie et de l'hypercalcémie.
- Traitement de la bradycardie: Atropine (0,5-1 mg IVD) pour corriger les effets d'une stimulation vagale.
- Anticorps monoclonaux spécifiques Fab (DigiFab®): Antidote spécifique en cas de toxicité sévère, notamment les arythmies ventriculaires graves ou les blocs atrio-ventriculaires ne répondant pas à l'atropine. La dose de DigiFab® est à administrer par perfusion intraveineuse sur une période d'au moins 30 min, sous surveillance électrocardiographique. Un flacon de DigiFab® contient 40 mg de Fab et neutralise 0,5 mg de digoxine (dose interne).
Autres traitements
- Décontamination digestive: Administration répétée de charbon activé (25 à 50 g toutes les 6 heures) dans les intoxications à la digoxine et surtout par la digitoxine du fait d’une circulation entéro-hépatique.
- Immunothérapie: Fragments Fab d'anticorps antidigitaliques qui se fixent sur la fraction génine du cardiotonique en formant des complexes immuns stables masquant les sites moléculaires du toxique.
Pronostic
Le pronostic dépend de la gravité de l'intoxication et de la rapidité de la prise en charge. L'hyperkaliémie est un signe de gravité.
Intoxication chez les animaux
Les circonstances d’intoxication impliquent principalement les bovins, ainsi que les ovins et les caprins dans une moindre mesure. La plante fraîche apparaît peu appétente pour les ruminants (elle possède un goût amer), ce mode d’intoxication est donc rare. Par contre, l’intoxication par ingestion de fourrages contaminés est plus fréquente. Les signes cliniques observés sont : abattement, hyperthermie puis hypothermie, anorexie, ptyalisme, coliques, diarrhée, ataxie, tremblements, paralysie et coma dans les phases terminales, bradycardie, arythmie, pouls d’abord lent et fort puis rapide, irrégulier et filant, extrémités froides, hypotension, dyspnée, mydriase, dysurie, urine foncée (albuminurie et hématurie). Le traitement est symptomatique : Repos absolu, Charbon végétal activé, Purgatifs doux, perfusion, pansements digestifs, antispasmodiques, atropine, Xylazine en cas de troubles nerveux, Tanins.
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