Introduction
La lutte contre le VIH/SIDA a connu des avancées significatives, notamment en ce qui concerne les traitements antirétroviraux (ARV). Cependant, l'accès aux ARV pédiatriques reste un défi majeur, en particulier dans les pays à revenus faibles et modérés. Sidaction alerte sur le retard inacceptable de la lutte contre le VIH pédiatrique, soulignant la nécessité d'un engagement accru pour garantir aux enfants un accès équitable aux traitements et aux soins.
Évolution des Traitements et Besoins Pédiatriques Non Satisfaits
Les traitements antirétroviraux ont considérablement évolué au fil des décennies, tant en termes de formulations que de molécules disponibles. Malheureusement, l’offre thérapeutique actuelle n’est toujours pas adaptée pour les cas pédiatriques et plus particulièrement pour les nouveau-nés. À l’heure des traitements à longue durée d’action pour les adultes, qu’en est-il des traitements pédiatriques ? Les traitements pédiatriques se basent sur le même schéma que celui des adultes : trois molécules issues de deux classes différentes d’ARV. Si les traitements contre le VIH ont beaucoup évolué pour les adultes, ce n’est pas le cas pour les traitements pédiatriques, qui utilisent encore des molécules développées dans les années 80-90. L’écart de disponibilités des molécules entre les adultes et les nourrissons est très important. Seulement 25% des médicaments approuvés pour les adultes par les autorités de santé américaines et européennes sont disponibles chez les enfants de moins de deux ans. Pour les nouveau-nés et les prématurés, cela se complique encore et très peu de molécules sont disponibles. La seule molécule approuvée par les autorités de santé américaines est le 3TC pour les prématurés de huit mois. D’autres molécules peuvent être utilisées, mais hors indication thérapeutique. Quant aux nouvelles molécules sur le marché comme le Cabotegravir/Bictegravir, elles ne sont toujours pas adaptées à une utilisation pédiatrique.
Prévalence du VIH Pédiatrique et Importance du Diagnostic Précoce
En 2020, 1,7 million d’enfants (0-14 ans) vivaient avec le VIH. Malgré une diminution de moitié du nombre de nouvelles infections depuis 2010, 160 000 nouvelles infections pédiatriques ont été recensées en 2020. La grande majorité de ces infections ont eu lieu dans les pays à revenus faibles et modérés d’Afrique de l’Est et du Sud. Selon une étude menée en Afrique du Sud, le diagnostic et le traitement précoces du VIH permettent de réduire la mortalité infantile précoce de 76 % et la progression du VIH de 75 %. En agissant rapidement sur la réplication virale, le traitement précoce permet de limiter la taille du réservoir et de préserver les fonctions immunes, ce qui augmente les chances des bébés d’avoir un développement et une croissance sains.
Transmission Mère-Enfant et Exposition aux ARV
L’amélioration de l’accès au traitement chez les femmes enceintes a permis de fortement diminuer les cas de transmission mère-enfant, même si certains sont encore constatés dans certaines régions du monde. Les nourrissons sont déjà exposés aux antirétroviraux durant la grossesse, avec le passage au travers du placenta, des traitements pris par leur mère. Cette exposition in-utéro aux ARV impacte la grossesse et les nouveau-nés. Les femmes vivant avec le VIH ont deux à quatre fois plus de risque de donner naissance à des prématurés. Les bébés peuvent également présenter un faible poids à la naissance. Lors de l’allaitement, les nourrissons sont aussi au contact de doses variables d’ARV. L’exposition à de fortes doses de molécules antirétrovirales peut présenter un danger de toxicité pour le nourrisson, alors qu’une exposition à des doses inférieures aux recommandations entraînera l’apparition de résistances. Enfin l’exposition précoce des nourrissons aux ARV peut aussi impacter la fiabilité du diagnostic. Les ARV vont diminuer la charge virale in-utero, entrainant une augmentation de l’incertitude du diagnostic, avec l’utilisation de tests PCR qualitatifs standard du VIH.
Résistance aux ARV chez les Enfants
Les problèmes de résistance aux ARV se posent aussi pour les cas pédiatriques. Les enfants infectés par le VIH courent un risque important de développer une résistance aux médicaments en raison de l’immaturité de leur système immunitaire. Ces résistances peuvent être transmises par la mère ou bien acquises par le nourrisson. Dans de nombreux pays d’Afrique sub-saharienne, la résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTI) est supérieure à 60% chez les nourrissons nouvellement diagnostiqués. De plus, une augmentation des résistances aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (NRTI) a également été observé dans certains pays à l’instar de l’Afrique du Sud (prévalence de 14%). Alors que les recommandations de l’OMS en matière de traitement des nourrissons s’éloignent de ces régimes thérapeutiques à base de NNRTI, la réalité sur le terrain est toute autre. Dans les pays à revenus faibles ou modérés, 75% des thérapies pédiatriques anti-VIH sont encore à base de NNRTI.
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Défis Liés aux Formulations et aux Doses Pédiatriques
Il y a un réel manque d’alignement pour les nouveau-nés en termes de formulations, doses, ou régimes thérapeutiques. Il existe pourtant des recommandations internationales pour l’utilisation des ARV pédiatriques, les plus utilisées étant celles de l’OMS, du département de la santé et des services sociaux américain (DHHS) et du réseau européen dédié à la recherche sur les infections pédiatriques PENTA. Mais ces recommandations présentent quelques disparités. Une revue de la littérature montre que les recommandations concernant les doses d’ARV prescrites dans les cas pédiatriques s’appuient sur les résultats d’études de petite taille et sont simplifiés pour en faciliter l’application à échelle réelle. Jusque récemment, les recommandations des agences américaines (FDA) et européennes (EMA) du médicament sur les doses d’ARV à appliquer étaient basées sur un calcul complexe, utilisant l’âge et la surface corporelle ou le poids de l’enfant. Le manque d’équipements de précision pour la prise de mesure et la complexité relative du calcul de la surface corporelle peut mener à la prescription d’un mauvais dosage des traitements. L’OMS a simplifié l’approche en mettant en place un dosage basé sur des tables de poids. Une bonne idée pour la simplification de traitements, mais qui doit quand même faire attention aux nourrissons se trouvant aux limites des groupes de poids, qui seront peut-être sujet à une exposition à des doses trop faibles ou trop fortes d’ARV. Au-delà de l’alignement des thérapies, il faut aussi travailler sur les formulations pédiatriques pour en faciliter la prise par les nourrissons. Généralement, ce sont des formules liquides ou en poudre dispersible. Mais les formes liquides posent problèmes, car elles contiennent des excipients toxiques pour les nouveau-nés, tels que l’alcool contenu dans le Lopinavir/Ritonavir. De plus, ces formulations nécessitent des conditions de stockage et transport spécifiques (réfrigération) pouvant poser des difficultés dans certaines régions du monde. La préférence va donc aux formes solides et dispersibles.
Nécessité de Données Pharmacologiques et d'Études Cliniques
Durant les premiers mois de vie, les nouveau-nés traversent de nombreux changements physiologiques, qui vont impacter l’assimilation des molécules thérapeutiques par l’organisme. Les changements au niveau gastro-intestinal vont influer sur l’absorption des médicaments pris par voie orale. Les enzymes qui métabolisent les molécules évoluent aussi avec l’âge des nourrissons. Au cours des deux premiers mois de vie les enzymes hépatiques sont encore immatures, ce qui peut entraîner une mauvaise métabolisation des composés. L’enzyme qui métabolise le Raltegravir a une activité réduite chez les nouveau-nés, ce qui conduit à une élimination lente du composé. Des concentrations élevées du Raltegravir peuvent augmenter les risques de neurotoxicité à la bilirubine. Le changement rapide poids au cours des six premiers mois ainsi que la modification de la masse graisseuse et en eau du corps impactent la distribution des composés. Il faut donc veiller à adapter les posologies des traitements pour en assurer une efficacité optimale. Pour garantir une utilisation optimale des ARV pédiatriques, il faut arriver à combler le manque de données pharmacologiques. Pour cela, il faut augmenter chez les nourrissons, le nombre d’études de sûreté et de pharmacocinétique des ARV utilisés en routine chez les adultes. Celles-ci doivent prendre en compte une taille d’échantillons plus grande, inclure les différentes tranches d’âge et être plus inclusives au regard des différentes ethnicités. Le facteur temps est aussi important. Le délai, qui se compte en années, entre les essais des nouvelles molécules chez les adultes et les enfants doit être raccourci. L’OMS et UNITAID, en collaboration avec les réseaux IMPAACT et PENTA ont développé un document pour aider et accélérer la recherche sur les formulations pédiatriques.
Avancées et Initiatives Prometteuses
Le Dolutegravir (DTG) est le médicament de première intention recommandé par l’OMS pour traiter le VIH. Plus efficace et facile à prendre, il a moins d’effets secondaires que les alternatives et présente une barrière génétique élevée au développement de résistances. En 2018, l’OMS a étendu cette recommandation aux enfants de plus de quatre semaines et de trois kg. Pour répondre à ce manque, ViiV HealthCare a développé une formulation en comprimé dispersible. Au regard des données des études IMPAACT P1093 et ODYSSEY (PENTA20), les autorités de réglementation des médicaments américaines (FDA) et européennes (EMA) ont donné leur autorisation pour l’utilisation des comprimés dispersibles de DTG de 5mg, en association avec d’autres ARV, dans le traitement de l’infection par le VIH-1 chez les nourrissons âgés d’au moins quatre semaines et pesant au moins trois kilos. A ce jour, l’utilisation du Dolutegravir n’est pas autorisée chez les nouveau-nés. Mais des études sont en cours pour évaluer des formulations liquides pour ces tranches d’âge. Afin de soutenir un accès large à cette formulation pédiatrique du DTG, un accord a été trouvé entre UNITAID, le CHAI (Clinton Health Access Initiative) et ViiV HealthCare détenteur du brevet du Dolutegravir, pour en réduire le coût de 75% dans les pays à revenus faibles et modérés.
Perspectives d'Avenir : Traitements à Longue Durée d'Action et Anticorps Neutralisants
Les traitements antirétroviraux pour adultes ont évolué vers des thérapies à longue durée d’action ou l’utilisation d’anticorps neutralisant à large spectre. Mais ces nouvelles thérapies sont-elles aussi accessibles aux cas pédiatriques ? Concernant les anticorps neutralisant à large spectre (bNAbs), des études cliniques sont actuellement menées pour en évaluer l’efficacité et la sûreté, chez les enfants et les nourrissons. Récemment une étude de phase 1 a montré que l’injection sous-cutanée de l’anticorps VRC01 en doses uniques ou multiples est sûre et bien tolérée chez les nourrissons. Pour les thérapies à longue durée d’action, l’application des formulations actuelles (Cabotegravir/Rilpivirine) pour le traitement des nourrissons et des enfants est peu probable pour l’instant. Comme expliqué précédemment, les changements physiologiques se produisant dans les premiers mois de vie vont impacter la métabolisation de ces nouvelles thérapies. La croissance rapide chez les nourrissons a notamment un effet de dilution sur la concentration des bNAb. Les traitements à longue durée d’action permettent d’espacer les doses tous les 1 ou 2 mois. Mais dans ce laps de temps, les nourrissons grandissent et cela peut affecter la pharmacocinétique du médicament injecté. D’un point de vue pratique, plusieurs points sont aussi à adresser. Pour ces traitements injectables, le volume injecté doit être plus faible que celui des adultes. Ces traitements doivent avoir une haute barrière à la résistance et il faut aussi veiller à donner le bon schéma thérapeutique pour ne pas induire de résistance supplémentaire. La majorité des cas de VIH pédiatriques étant localisés dans les pays à ressources faibles ou modérées, il faut tenir compte des conditions de transport et stockage inhérentes à ces pays (problème de maintien de la chaine du froid). Pour une utilisation optimale de ces traitements, il faudrait par exemple proposer des formulations ne nécessitant pas de réfrigération.
Sidaction et l'Accès aux ARV Pédiatriques en Afrique de l'Ouest et du Centre
À l’occasion de la journée internationale des droits de l’enfant et de la publication de son rapport « Accès aux ARV pédiatriques et analyses virologiques dans 11 pays d’Afrique », Sidaction alerte sur le retard inacceptable de la lutte contre le VIH pédiatrique en Afrique de l’Ouest et du Centre. Selon le rapport de Sidaction, le diagnostic précoce par test de dépistage chez les nourrissons et l’examen de charge virale sont inégalement accessibles dans les pays d’Afrique. Les machines sont centralisées dans les grandes villes et les résultats sont pour la plupart rendus dans des délais trop longs. L’étude souligne qu’en 2020, près de 60% des enfants de moins de 9 ans vivant avec le VIH n’ont pas eu accès au test delà charge virale, permettant de mesurer l’efficacité des traitements. Par ailleurs, seul 30% des sites disposaient des résultats de dépistage du VIH dans un délai de moins d’un mois, tel que conseillé par l’OMS. Quant aux tests de résistance, il est quasiment impossible d’y avoir accès. On estimait déjà dans notre étude 2018 qu’entre 20% et 30% de jeunes de moins de 19 ans sont en échec thérapeutique sans pouvoir être identifiés. Une trop grande partie des traitements proposés aux enfants sont inadaptés à leur poids, leur goût ou encore leur capacité à avaler. La disponibilité des traitements antirétroviraux étant aléatoire, les familles sont contraintes d’alterner entre les différentes formes prescrites, avec des risques importants de baisse de l’observance et d’inefficacité du traitement. Face à ce constat dramatique, il est essentiel que les enfants constituent une cible prioritaire de la lutte contre le virus du sida. Si les programmes d’élimination de la transmission du VIH de la mère à l’enfant (ETME) devraient à terme régler le problème, le VIH pédiatrique demeure d’actualité. Fin 2017, l’Onusida dénombrait encore 1,8 million d’enfants séropositifs dans le monde.
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Défis Persistants et Nécessité d'Actions Coordonnées
Malgré les promesses des acteurs politiques, organismes internationaux et de certains laboratoires pharmaceutiques, le VIH pédiatrique est négligé. La riposte à l’épidémie doit être accélérée dans cette zone géographique. Le marché du VIH pédiatrique est somme toute réduit et il va inexorablement en s’amenuisant à cause des progrès de l’ETME. Localisé presque exclusivement en Afrique (on ne compte guère plus de 1 500 enfants séropositifs en France), ce marché n’intéresse pas les industries pharmaceutiques, celles-ci ne pouvant escompter des bénéfices suffisants. Des molécules couramment prescrites aux adultes sont encore indisponibles pour les plus jeunes enfants, faute d’études suffisantes pour les autoriser et en définir les dosages adaptés. On attend par exemple toujours que l’OMS définisse la posologie du dolutégravir pour les plus petits. En attendant, en Afrique, les médecins continuent d’utiliser des schémas thérapeutiques non optimaux, avec des formes galéniques inadaptées aux très jeunes enfants, notamment aux nourrissons. Le sirop a un goût très amer et beaucoup de bébés refusent de le boire ou le régurgitent. Un laboratoire a développé une formulation plus adaptée sous forme de microgranules, mais la production est insuffisante et son prix constitue également un frein. À l’heure actuelle, alors que l’OMS préconise les microgranules, la moitié des sites utilisent le sirop. À cela s’ajoutent des ruptures d’approvisionnement d’ARV dues à la situation politique et économique très instable de certains pays. En Afrique, à peu près 38 % des patients pédiatriques sont déjà sous traitement de deuxième ligne, car ils sont en échec thérapeutique. En continuant à prendre un médicament auquel le virus est résistant, le patient se trouve dans une situation comparable à une bithérapie. Du coup, une résistance se développera plus facilement pour les deux autres molécules prescrites. Et c’est l’effet boule de neige. L’enfant développe une multirésistance, et il ne reste très vite que peu d’options thérapeutiques pour un traitement de deuxième, puis de troisième ligne. Il faut évidemment que l’on dispose de plus d’ARV adaptés aux enfants en Afrique, mais il ne faut surtout pas oublier d’y associer des examens de suivi, afin de s’assurer de leur efficacité et prendre les bonnes décisions le cas échéant.
Adolescents et Adhérence Thérapeutique
À peine sortis de l’enfance, mais pas encore entrés dans l’âge adulte, les adolescents représentent une population charnière qui, selon MSF, a trois fois plus de risques d’être en situation d’échec thérapeutique dans le cadre d’un traitement antirétroviral de première ligne. En effet, nombre d’entre eux sont orphelins et livrés à eux-mêmes. C’est souvent l’âge où ils apprennent le nom de leur maladie. C’est une étape difficile. Et puis il y a toujours des problèmes d’adhérence qui se manifestent à cet âge. C’est vrai pour toutes les maladies chroniques. En révolte contre la société, beaucoup arrêtent de prendre leur traitement sans prévenir, note David Maman. Se combinent à cela des problèmes économiques, sociaux et familiaux, agrémentés de toute sorte de discriminations.
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