La détermination du sexe est un processus complexe du développement, qui n'est pas encore entièrement compris. Cet article explore les conséquences de l'ablation des gonades indifférenciées chez l'embryon XY, en mettant en lumière les mécanismes génétiques et hormonaux impliqués dans la différenciation sexuelle.
Découverte des chromosomes sexuels
Les premières indications sur l'implication des chromosomes dans la détermination du sexe remontent à la fin du XIXe siècle, lorsque les cytologistes Hermann Paul August Otto Henking et Clarence Erwin Mc Clung ont suggéré qu'un chromosome pouvait être impliqué dans ce processus. En 1905, les généticiens américains Nettie Maria Stevens et Edmund Beecher Wilson ont identifié le chromosome sexuel Y chez les insectes et ont proposé que ce chromosome soit responsable de la différenciation sexuelle. À la fin des années 1950, les travaux de Charles E. Ford et ses collaborateurs ont confirmé l'existence du système XX/XY de détermination du sexe chez les mammifères.
Détermination du sexe : primaire et secondaire
La détermination du sexe se déroule en deux étapes principales : la détermination du sexe gonadique (primaire) et la détermination du sexe secondaire. La détermination du sexe gonadique est le processus par lequel la gonade bipotentielle, qui deviendra la glande sexuelle, se différencie en ovaire chez un embryon XX ou en testicule chez un embryon XY, selon un programme génétique spécifique. Après la détermination du sexe gonadique, les organes génitaux internes (trompes de Fallope ou oviductes, utérus et vagin chez les femelles, et épididymes, canaux déférents, prostate et vésicules séminales chez les mâles) et les organes génitaux externes (clitoris et lèvres chez les femelles, pénis et scrotum chez les mâles) se différencient ou régressent en fonction du sexe de l'individu. C'est ce qu'on appelle la détermination du sexe secondaire.
Le dogme du sexe féminin par défaut et les expériences d'Alfred Jost
L'idée que le sexe féminin est une voie par défaut, c'est-à-dire qu'il se produit « automatiquement » en l'absence du chromosome Y, est née de l'extrapolation de l'observation du développement des organes génitaux externes au processus de développement gonadique. Cependant, cette idée a été remise en question par les expériences d'Alfred Jost. Jost a réalisé des expériences d'ovariectomie (ablation des ovaires) et d'orchidectomie (ablation des testicules) après l'étape de détermination du sexe gonadique sur des fœtus de lapin sexés selon la morphologie de leur gonade. Il a observé que chez les individus mâles dépourvus de testicules, les canaux de Wolff, précurseurs du tractus génital interne mâle, régressaient, démontrant que leur développement normal requiert un facteur synthétisé par le testicule. À l'inverse, les canaux de Müller, précurseurs du tractus génital femelle, persistaient chez les mâles après ablation de leurs testicules, ce qui indiquait que leur régression nécessite également un facteur testiculaire. Ces facteurs testiculaires sont respectivement les androgènes, principalement la testostérone, responsables du développement des canaux de Wolff, et l'hormone anti-müllérienne, responsable de la régression des canaux de Müller, deux hormones synthétisées par le testicule.
Identification du gène SRY et son rôle dans la détermination testiculaire
La recherche d'un gène directement responsable de la détermination ovarienne s'est avérée infructueuse. Au lieu de cela, l'attention s'est portée sur le chromosome Y et la recherche du gène responsable de la détermination testiculaire. Ce gène, appelé SRY (Sex-determining Region of Y chromosome), a été identifié par l'analyse moléculaire des cas « d'inversion » de sexe, qui résulte d'une divergence entre le sexe génétique et le sexe anatomique (mâles XX et femelles XY). Le gène SRY est présent chez la plupart des individus de phénotype masculin malgré un caryotype XX. La présence d'un gène SRY fonctionnel entraîne le développement d'un mâle, tandis que son absence entraîne le développement d'une femelle, laissant supposer que l'existence d'un déterminant ovarien est inutile.
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Le modèle d'Eicher et Washburn : un déterminant ovarien nécessaire
Cependant, les chercheuses américaines Eva M. Eicher et Linda L. Washburn ont proposé un modèle alternatif qui suggère qu'un déterminant ovarien est également nécessaire au développement de l'ovaire. Selon ce modèle, si le déterminant testiculaire (SRY) est déficient, la gonade bipotentielle pourra devenir un ovaire chez un individu de caryotype XY.
Conséquences des anomalies du développement sexuel (DSD)
Les anomalies du développement de l'appareil génital, appelées DSD (Disorders of Sex Development), ont de nombreuses conséquences, notamment des difficultés à assigner un sexe biologique aux individus atteints, des problèmes hormonaux, la stérilité et un risque accru de cancers génitaux, mais aussi de cancers touchant d'autres organes, dont l'incidence dépend du sexe. Il est donc essentiel de connaître les facteurs clés de la différenciation des gonades pour compléter la liste des gènes dont les mutations doivent être recherchées au cours de la démarche diagnostique.
Modèles animaux pour l'étude de la différenciation gonadique
Pour étudier la différenciation gonadique, des modèles animaux, notamment la souris, sont utilisés. Chez ces modèles, des mutations (perte de fonction [loss-of-function, LOF] ou gain de fonction [gain-of-function, GOF]) d'un gène peuvent être introduites. Les analyses phénotypiques de ces modèles permettent de déterminer si les mutations introduites affectent la différenciation de la gonade.
Rôle des cellules de soutien dans la détermination du sexe
Les cellules de soutien jouent un rôle clé dans la détermination du sexe car elles constituent la première lignée cellulaire somatique différenciée dans la gonade, et elles contrôlent ensuite le devenir des autres lignées cellulaires. Au cours du développement gonadique, les cellules progénitrices des cellules de soutien, situées dans l'épithélium cœlomique qui recouvre les ébauches gonadiques, migrent dans le mésenchyme sous-jacent pour former la gonade bipotentielle. À ce stade, les cellules de soutien sont spécifiées, mais pas encore sexuellement différenciées (on parle alors de cellules de soutien « bipotentielles »). Chez les embryons XY, les cellules de soutien bipotentielles se différencient en cellules de Sertoli sous l'action du facteur de transcription SOX9. La protéine SOX9 est ainsi considérée comme le marqueur précoce des cellules de Sertoli. Elles vont alors s'agréger, entourer les cellules germinales primordiales pour former les cordons testiculaires, futurs tubes séminifères, et bloquer l'induction de la spermatogenèse durant la phase embryonnaire. Après la différenciation des cellules de Sertoli, le testicule devient identifiable par la présence de deux tissus distincts, les cordons testiculaires et les régions interstitielles, dans lesquelles vont se différencier les cellules stéroïdogènes, ou cellules de Leydig, qui contribuent à la synthèse de la testostérone. Chez les embryons XX, en l'absence de SRY et sous l'action de facteurs tels que WNT4 et RSPO1, les cellules de soutien bipotentielles se différencient en cellules folliculeuses, qui entourent les cellules germinales, qui seront ensuite bloquées en prophase I à la naissance.
Gènes impliqués dans le développement ovarien
Plusieurs gènes sont impliqués dans le développement ovarien, notamment FOXL2, WNT4 et RSPO1. Les mutations affectant ces trois gènes sont sans effet sur l'initiation du développement ovarien, mais ces gènes perturbent son maintien. Les femmes présentant un syndrome de blépharophimosis/ptosis/épicanthus inversus (BPES), causé par des mutations du gène FOXL2, peuvent être affectées par une insuffisance ovarienne prématurée, en raison de la formation d'un stock insuffisant de follicules ovariens au cours du développement fœtal, d'une perte prématurée des follicules ou d'une insensibilité aux gonadotrophines. Les souris déficientes pour les gènes WNT4 ou RSPO1 présentent une stérilité résultant du blocage de la croissance des follicules ovariens. Ces résultats soulignent l'importance des facteurs de transcription FOXL2 et de la voie de signalisation WNT/E-caténine dans le maintien du développement ovarien. Ils ne fournissent cependant pas d'informations sur l'initiation de la cascade moléculaire à l'origine de la différenciation de la gonade bipotentielle en ovaire.
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Recherche d'un déterminant ovarien
Dans l'hypothèse où il existe un déterminant ovarien, certaines de ses caractéristiques peuvent être prédites. Il doit être exprimé précocement, dans les gonades XX et XY. Sa déficience doit induire un blocage du développement de l'ovaire chez les individus XX, mais pas une inversion de sexe car la protéine SRY est absente chez ces individus. Son surexpression doit activer la voie de différenciation ovarienne et favoriser le développement d'un ovaire chez les individus XY. Enfin, il doit être exprimé indépendamment de SRY et agir en aval de SRY pour la détermination testiculaire.
WT1 et son rôle dans la détermination du sexe
Le gène WT1 (Wilms’ Tumor 1) code pour un facteur de transcription impliqué dans le développement de nombreux organes, dont les gonades et les reins. Les mutations du gène WT1 sont associées à plusieurs syndromes, dont le syndrome de Denys-Drash et le syndrome de Frasier, qui se caractérisent par des anomalies du développement gonadique et rénal. Le gène WT1 est transcrit en deux principales isoformes, qui ne diffèrent que par la présence ou l'absence des trois acides aminés lysine (K), thréonine (T) et sérine (S). Les isoformes dépourvues de ce triplet KTS, appelées -KTS, sont des facteurs de transcription nécessaires pour induire ou réprimer l'expression d'autres gènes. La synthèse de l'isoforme -KTS est en compétition avec celle de l'isoforme +KTS, qui contient les trois acides aminés KTS, et un équilibre régule leur production. Des études ont montré que l'isoforme -KTS de WT1 est nécessaire à l'initiation de la différenciation ovarienne. L'augmentation de l'isoforme -KTS de WT1, ou l'absence de l'isoforme +KTS, pourrait donc être impliquée dans la détermination du sexe. Des expériences sur des souris déficientes pour l'isoforme -KTS de WT1 ont montré une absence de développement ovarien. Dans le modèle murin du syndrome de Frasier, la mutation empêchant la synthèse de l'isoforme +KTS induit une augmentation de la production de l'isoforme -KTS. La production d'embryons XY transgéniques contenant des copies supplémentaires du gène codant l'isoforme -KTS entraîne également une inversion du sexe, avec le développement d'ovaires.
Modèle actualisé de la détermination du sexe
Sur la base de ces résultats, un modèle actualisé de la détermination du sexe a été proposé. Selon ce modèle, les voies de différenciation de la gonade bipotentielle vers un phénotype femelle (ovaire) ou vers un phénotype mâle (testicule) sont déterminées génétiquement. Le déterminant ovarien, l'isoforme -KTS de WT1, également présent chez le mâle, doit être actif après SRY pour que la détermination testiculaire ait lieu.
Conclusion
L'identification de l'isoforme -KTS de WT1 comme un acteur très précoce du développement gonadique ouvre de nouvelles perspectives de recherche sur le développement ovarien, comme cela a été le cas pour SRY et le développement testiculaire en 1990, et permettra de mieux comprendre les réseaux de gènes régulateurs dont le dysfonctionnement est vraisemblablement à l'origine des nombreux cas de différences du développement sexuel encore non élucidés.
Diversité du développement sexuel : Intersexuation et variations
Le développement sexuel est un processus complexe et variable. Si la binarité des sexes (mâle et femelle) est la règle, il existe des variations naturelles qui ne peuvent être classées selon cette binarité traditionnelle. Ces variations peuvent être liées à des anomalies chromosomiques, des mutations génétiques ou des facteurs environnementaux. Les personnes présentant ces variations sont parfois appelées « intersexes ».
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Il est important de distinguer l'intersexuation de la dysphorie de genre, dans laquelle les transformations sont un choix personnel. Les personnes intersexes sont confrontées à des problèmes spécifiques, notamment en ce qui concerne l'assignation du sexe à la naissance, les traitements médicaux et la reconnaissance juridique.
Considérations éthiques et juridiques
Les interventions médicales sur les enfants intersexes sont un sujet de débat éthique. Les organisations de défense des droits de l'homme dénoncent les mutilations génitales et plaident pour le respect de l'intégrité physique et du droit à l'autodétermination des personnes intersexes.
Plusieurs pays ont adopté des lois ou des politiques visant à protéger les droits des personnes intersexes, notamment en ce qui concerne l'enregistrement du sexe à l'état civil et l'accès aux soins de santé. Le Conseil de l'Europe a également adopté des recommandations visant à promouvoir les droits des personnes intersexes.
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